Синдром Ангельмана: патогенез, тип наследования, симптомы, фото детей, лечение

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум – 2018

ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА АНГЕЛЬМАНА

  • Авторы
  • Файлы работы
  • Сертификаты

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской генетики является определение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний. К настоящему времени насчитывается около двух десятков микроделеционных синдромов, обусловленных терминальными и интерстициальными делециями разных хромосом. К числу таких наследственных патологий относится синдром Ангельмана.

Синдром Ангельмана (СА) – хромосомный синдром, проявляющийся умственной отсталостью, двигательными расстройствами, атаксией, эпилепсией, грубым нарушением речевого развития, а также особым (счастливым) поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха. У большинства людей, обладающих данной патологией, нет наследственной истории отклонения и синдром возникает как результат спонтанного дефекта хромосом. Между тем, для небольшого процента случаев характерно унаследование синдрома от родителей, поэтому очень важно правильно определять причину, механизм зарождения и развития заболевания и отдельных его проявлений.

В работе будут рассмотрены причины появления заболевания в популяции, диагностические методы и возможные варианты медицинской помощи при данном заболевании, риски дальнейшего его проявления в семьях, где встречаются такие патологии.

Цель: Дать цитогенетическую и клиническую характеристику синдрому Ангельмана.

Задачи:

1. Изучить историю заболевания.

2. Рассмотреть этиологию и патогенез синдрома Ангельмана.

3. Описать клиническую картину.

4. Проанализировать способы диагностики и методы лечения заболевания.

История изучения заболевания

Впервые заболевание описал британский врач Гарри Ангельман в 1965 году, представив истории болезни 3 пациентов с выраженной умственной отсталостью, которых автор за своеобразие поведения и фенотипа назвал «puppet children» — «дети- куклы». B.D. Bower и P.M. Jeavons (1967) предложили название «синдром счастливой куклы». В 1976 году F. Halal и J. Chagnon назвали данное заболевание «синдромом счастливой марионетки» («marionette joyeuse»). В 1982 году было предложено эпонимное название: синдром Ангельмана (СА). Основной причиной переименования синдрома была не столько дань уважения перед первооткрывателем, сколько понимание того факта, что термин «счастливая марионетка» крайне неэтичен по отношению к семьям больных СА. В 1995 году Williams и соавторы впервые разработали диагностические критерии СА [1, стр.53].

Этиология и патогенез

Семьдесят процентов случаев возникают в результате мутации 15q11.2–13 de novo, 2 % наблюдений – дисомия по отцовской линии (потеря материнского локуса), 2–3 % – дефект центра импринтинга. Большинство остальных случаев связаны с мутацией гена убиквитина UBE3A [4, стр. 65].

Синдром Ангельмана – заболевание, являющееся ярким примером нарушения геномного импринтинга. Геномный импринтинг – феномен, выявленный у млекопитающих, когда в организме ребенка экспрессируются либо материнские, либо отцовские гены. В частности UBE3A – ген убиквитинового комплекса – экспрессирован во всех тканях организма, но в мозге (а именно, в клетках гиппокампа, клетках Пуркинье в мозжечке, обонятельных луковицах и зрительной коре) представлен преимущественно материнский локус. При этом клетки глии тех же отделов экспрессируют как отцовский, так и материнский аллель. Убиквитиновый комплекс участвует в распаде белков; его разрушение приводит к избыточному распаду белков с невозможностью их восстановления. Особенно страдают процессы трансдукции, клеточного деления, репарации ДНК, транскрипции [4, стр. 65]. Частота встречаемости Синдрома Ангельмана в популяции, по разным данным, колеблется от 1 больного на 10–30 тыс. человек, достигая среди пациентов с умственной отсталостью 4,8 %. Мальчики и девочки заболевают Синдрома Ангельмана примерно с одинаковой частотой [2, стр. 214].

Клиническая картина

Масса тела, окружность головы при рождении обычно в норме, за исключением случаев, когда имеет место сопутствующая гипоксия. У новорожденных с СА можно отметить вялое сосание и мышечную гипотонию, следствием чего могут быть срыгивания, гастроэзофагеальный рефлюкс. У половины детей к концу первого года жизни отмечаются недостаточный прирост головы (микроцефалия) и гиперрефлексия. Может развиться косоглазие. По мере становления моторных навыков становится заметным тремор. В целом до одного года у ребенка с СА характерны задержка темпов моторного и речевого развития, мышечная гипотония.

В возрасте после года появляется постоянная улыбка, приступы смеха. Становится заметным лицевой дисморфизм: широкий рот, выступающая нижняя челюсть, большие межзубные промежутки, брахи- и микроцефалия, гипопигментация .

Дошкольный и школьный возраст

Ребенок с СА отличается своеобразной «жесткой» походкой с поднятыми на уровень груди и согнутыми в локтевых суставах руками. Расторможен, смешлив, язык высунут, усилено слюнотечение. Речь отсутствует. Десять процентов детей с СА не ходят и обычно наблюдаются с диагнозом «детский церебральный паралич». Нарушения сна (диссомния) встречаются очень часто. Типичны трудности засыпания и частые пробуждения. Характерно гиперактивное поведение, которое более корректно называть гипердинамическим синдромом, чтобы не путать с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания. Ребенок с СА непрерывно чем-то занят: перемещается от объекта к объекту, хватая, облизывая и отбрасывая игрушки или другие предметы [4, стр. 65 ].

Речевое развитие грубо нарушено. Редко развита фраза из двух слов. Объем понимаемой речи обычно больше, чем активный словарь. Большинство детей старшего возраста и взрослых общаются невербальными средствами. Нарушение речи у детей с СА может являться следствием трех основных причин: 1) системное недоразвитие речи в связи с когнитивным дефицитом; 2) нарушение коммуникативной функции речи в связи с аутизмом; 3) дизартрические нарушения в связи с особенностями строения и ин- нервации речедвигательной мускулатуры [3, стр. 520].

Пубертат у больных СА не отличается от нормативов, фертильность сохранена. Основные проблемы: сколиоз и гастроэзофагеальный рефлюкс. Взрослые больные СА не способны к самообслуживанию, нуждаются в постоянном присмотре. Продолжительность жизни – как в общей популяции.

Эпилепсия отмечается у подавляющего большинства больных СА (80–90 % случаев). Эпилептические приступы дебютируют в возрасте от 3 месяцев до 20 лет, но чаще у детей раннего возраста (до 2 лет), нередко – с фебрильных приступов. В 50 % случаев эпилептические приступы продолжают носить фебрильно-провоцируемый характер. У детей старшего возраста даже при небольшом субфебрилитете характерно учащение приступов; нередко отмечается переход приступов в серийные и развитие эпилептического статуса. Атипичные абсансы и эпилептический миоклонус – основные типы эпилептических приступов при СА, которые в большинстве случаев обнаруживаются впервые при проведении видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга и значительно реже являются жалобами родителей пациентов.

Атипичные абсансы проявляются снижением уровня сознания, двигательная активность приостанавливается, возникает общая заторможенность. Возможны минимальные атонические (кивки, опускание плеч, наклоны туловища) и миоклонические (подергивание конечностей и лицевой мускулатуры) феномены. Может усиливаться слюнотечение во время приступов. Сознание нередко флуктуирует. Абсансы могут возникать настолько часто, что развивается клиническая картина эпилептического статуса (пик-волновой ступор), особенно это характерно утром, после пробуждения. Бессудорожный эпилептический статус отмечается более чем у половины больных СА и может длиться днями, неделями и даже месяцами.

Миоклонические приступы могут возникать изолированно (обычно в конечностях и лицевой мускулатуре) или как миоклонический компонент в структуре атипичных абсансов. Эпилептический миоклонус в структуре произвольных движений трудно дифференцировать от тремора. Во сне миоклонических приступов, как правило, нет. Статус миоклонических приступов может развиваться изолированно или в сочетании со статусом атипичных абсансов.

Также характерны генерализованные судорожные приступы и фокальные эпилептические приступы, исходящие из коры затылочной доли.

Эпилепсия у больных СА претерпевает изменения в зависимости от возраста [4, стр. 66].

Диагностика синдрома Ангельмана

Поскольку полная клиническая картина развивается к 1–2 годам, СА обычно диагностируют в 3 года или позднее. Диагноз верифицируется исключительно при молекулярно-генетическом и / или цитогенетическом анализе. Следует исключать СА у детей с детским церебральным параличом, ранним аутизмом и другими видами задержки развития. Риск рождения второго ребенка с СА составляет от 1 (при мутации de novo) до 50 % (при мутации гена UBE3A) . У некоторых пациентов с фенотипом СА выявляют мутации в генах MECP2 (синдром Ретта), CDKL5 (Х-сцепленная ранняя эпилептическая энцефалопатия) и Х-сцепленную умственную отсталость.

Для определения степени тяжести заболевания при СА рекомендуют периодические обследования, которые направлены на оптимизацию среды и профилактику осложнений (табл. 1)

Анализ ДНК эффективен в 80 % случаев. В остальных случаях при типичной клинической картине показано исследование гена UBE3A [4, стр. 67].

Если у родителей имеются различные хромосомные аномалии, генетический анализ проводят еще до рождения малыша, поскольку СА является одной из патологий, которые можно выявить еще в зачаточном состоянии.

Забор материала для генетического исследования при этом можно провести двумя путями:

инвазивным (с определенным процентом риска, поскольку требуется проникнуть в матку для того, чтобы взять пробу околоплодной жидкости),

неинвазивным (анализ ДНК младенца по крови матери).

Далее проводятся следующие исследования:

флуоресцентная in situ гибридизация (FISH-метод) – связывание ДНК-зонда, помеченного специальным красителем, с исследуемой ДНК с последующим исследованием под микроскопом.

анализ мутации в гене UBE3A и импринтинговых генах,

анализ метилирования ДНК при помощи специальных методов, применяемых в генетике [4, стр. 66].

Электроэнцефалографическое исследование. ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинг играют важную роль в верификации эпилепсии у больных СА, а в ряде случаев — и самого заболевания. Основная активность фоновой записи, как правило, замедлена. Лишь у 20% пациентов основной ритм соответствует возрастным нормам. При СА существуют высокоспецифичные изменения на ЭЭГ, которые выявляются в 96–98% случаев [1, стр. 56].

Таблица 1. Дополнительные методы исследования, необходимые для больных СА

Метод / обследование

Периодичность

МРТ головного мозга

По показаниям при эпилепсии, не реже 1 раза в год

По показаниям для профилактики плоскостопия, сколиоза, дисплазии

Косоглазие, острота зрения. Не реже 1 раза в год

Лечение гастроэзофагеального рефлюкса, диета. По показаниям, не реже 1 раза в год

Коррекция нарушений сна, гипердинамического синдрома, агрессии / ауто- агрессии. Не реже 1 раза в год

Оценка актуального развития на психолого-медико- педагогической комиссии

Развитие невербальной речи и возможность обучения с применением соответствующих учебных и учебно-методических стратегий. Один раз в год

Занятия с логопедом, методы физической реабилитации

Методы лечения заболевания

Синдром Ангельмана является генетическим заболеванием, на сегодняшний день не существует методов восстановления хромосомных нарушений, и лечение невозможно. Однако существует большое количество способов уменьшения симптоматики, что облегчает состояние таких людей. В каждом конкретном случае программа реабилитации разрабатывается индивидуально, соответственно симптомам и состоянию конкретного пациента.

Медикаментозное лечение при СА включает контроль эпилептических приступов, коррекцию поведенческих нарушений и расстройств сна. Лечение эпилепсии — основная задача терапии при СА. Рандомизированных исследований по лечению эпилепсии при СА не проводилось в связи с редкостью данного генетического синдрома в популяции. В большинстве публикаций отмечается наибольшая эффективность вальпроатов и бензодиазепинов. В исследовании Valente и соавторов (2006) из 22 пациентов с СА и эпилепсией в 18 случаях был достигнут контроль над приступами при применении вальпроатов, как в моно-, так и политерапии. Бензодиазепины особенно эффективны при миоклонических приступах, а также при развитии статуса атипичных абсансов. Наибольшей эффективностью обладает комбинация вальпроатов и бензодиазепинов [1, стр. 57].

В лечении кортикального миоклонуса при СА возможно применение высоких доз пирацетама внутривенно капельно. Guerrini и соавторы (1996) показали эффективность пирацетама в средней дозе 140/мг/кг/сут.

В единичных исследованиях у нескольких больных была показана эффективность кетогенной диеты в уменьшении частоты эпилептических приступов при СА. Однако в клинической практике кетогенная диета используется редко из-за сложности применения и разнообразных побочных эффектов. Нередко больным СА приходится назначать психотропную [1, стр. 59].

Коррекция нарушений поведения при СА включает психофармакотерапию и коррекционные занятия с дефектологом.

Американскими учеными были достигнуты успехи в лечении, а именно применении внутривенных инъекций с гормоном Секретин. Положительный эффект выражается в уменьшении признаков нежелательного поведения, а также улучшении коммуникативных навыков. [4, стр. 67].

Заключение

Синдром Ангельмана – достаточно редкое нейрогенетическое заболевание, связанное в хромосомными нарушениями. Четкого наследственного характера у синдрома Ангельмана (СА) не прослеживается, но вероятность развития патологии у ребенка, родители которого имеют хромосомные мутации достаточно высока. Кроме того, заболевание фактически не имеет специфических проявлений. Большинство симптомов в равной степени могут указывать как на СА, так и на другие генетические патологии. Задача врача – поставить точный диагноз, дифференцировав синдром Ангельмана от патологий со сходной симптоматикой, и назначить эффективное лечение, актуальное для диагностированной степени развития болезни.

В данной работе были рассмотрены причины появления заболевания в популяции, патогенез, описаны клинические проявления и проанализированы способы диагностики и методы лечения заболевания, риски дальнейшего его проявления в семьях, где встречаются такие патологии.

В заключение следует отметить, что широкое комплексное применение цитогенетических, молекулярно-цитогенетических методов лабораторного анализа в сочетании с грамотным клиническим обследованием позволит решить проблему диагностики наследственных заболеваний у детей. Это в свою очередь поможет более эффективно осуществлять помощь членам наследственно отягощенной семьи в решении вопросов прогноза потомства и снизить частоту рождения детей с генетическими патологиями.

Список используемой литературы

Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кузина Н.Ю. и др. Синдром Ангельмана. Клинический случай. Русский журнал детской неврологии. – 2009. – Т. 4 (1). – С. 52-62.

Ньокиктьен Ч. Детская поведенческая неврология. В 2 т. Том 2. Пер. с англ. Под ред. Н.Н. Заваденко. М.: Теревинф, 2010. С. 214–5.

Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Синдром Ангельмана. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 520–34.

Е. Б. Воропанова, М. Ю. Бобылова, М. Б. Миронов, А. В. Куликов. Острая атаксия, возникшая после острой респираторной вирусной инфекции у девочки 2 лет, как дебют клинических проявлений синдрома Ангельмана. Русский журнал детской неврологии. – 2015. -Т. 10 (1). – С. 64-70.

Диагностика микроделеционных синдромов Прадера – Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи методом FISH (1 конкретный синдром)

Генетическое исследование, позволяющее выявить причинный фактор – мутацию (отсутствие или недостаточное функционирование некоторых генов (или их частей) на 15-й отцовской хромосоме (синдром Прадера – Вилли) или мутацию материнского генетического материала аналогичного генетического региона (синдром Ангельмана, а также мутация (выпадение одного из участков) 22-й хромосомы, ведущая к гипоплазии вилочковой и паращитовидной желез (синдром Ди Джорджи).

Читайте также:  Признаки и методы лечения артроза 4 степени. Лечение артроза коленного сустава 1, 2 и 3 степени

Тест на синдромы “смежных генов”, FISH-тест на генетические аномалии, FISH-анализ на Прадера – Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи.

Синонимы английские

The test for syndromes of “adjacent genes”, FISH analysis on Prader-Willy syndrome (PWS), FISH analysis for Angelman syndrome (AS), FISH analysis for Di George syndrome (DGS), FISH-test for genetic abnormalities.

Метод исследования

Дифференциальное окрашивание хромосом.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Исследование проводится в состоянии сытости, не рекомендуется сдавать кровь на данное исследование натощак.
  • Исключить (по согласованию с врачом) прием антибактериальных и химиотерапевтических препаратов в течение 14 дней до исследования.
  • Исследование рекомендуется проводить не ранее чем через 2 недели после перенесенных инфекционных/острых воспалительных заболеваний.

Общая информация об исследовании

Цитогенетический анализ проводится методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH, от англ. fluorescence in-situ hybridization), который является одним из самых современных методов диагностики хромосомных аномалий. Подробнее с методом можно ознакомиться здесь (https://helix.ru/kb/item/12-052).

Одним из преимуществ FISH-теста является его способность определять микроделеции, которые не выявляются с помощью классического кариотипирования или полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Это имеет особое значение при диагностике микроделеционных синдромов, например Прадера – Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи. Делеции – это хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы. Микроделеции часто характеризуются сложным клиническим и поведенческим фенотипом, возникающим в результате дисбаланса нормального количества генов, расположенных в этом конкретном сегменте хромосом.

Микроделеционные синдромы определяются как группа клинически узнаваемых расстройств, характеризующихся небольшой утратой хромосомного сегмента, охватывающего несколько соседних генов, каждый из которых потенциально может вносить свой вклад в фенотип. Эти синдромы называют еще синдромами “смежных генов”. Большинство клинически значимых микроделеций, по-видимому, происходят спорадически, но в ряде случаев может обнаруживаться наследственная связь.

Велокардиофациальный синдром – наиболее частая известная интерстициальная делеция, обнаруженная у человека с частотой 1 из 4000 живорождений. Большинство потерь являются результатом события de novo, и только около 5-10% наследуются аутосомно-доминантным способом. Для диагностики этого синдрома используется несколько диагностических меток, включая синдром (аномалию) Ди Джорджи (DGS).
Синдром Ди Джорджи связан с делецией 22q11.2 и встречается у 1:3000-1:20000 новорождённых, с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. Клинически он проявляется нарушениями иммунной системы, вплоть до тяжелого иммунодефицита из-за недоразвитости или отсутствия тимуса, гипопаратиреозом, пороками сердца, расщелиной неба, умственной отсталостью разной степени выраженности, катарактой (помутнение хрусталика). Также могут быть пороки развития мочевыделительной системы, проблемы с питанием. Больные, как правило, низкого роста и с характерными чертами лица (подбородок и рот маленькие, переносица расширена).

Синдром Прадера – Вилли (75% случаев) и 80% случаев возникновения синдрома Ангельмана связаны с микроделецией 15q11-13. Идентифицированы различные молекулярные механизмы, приводящие к этой потере. Примечательно, что при этом каждый из синдромов может сопровождаться и другими мелкими “молекулярными поломками”.

Синдром Прадера-Вилли (PWS) представляет собой сложное мультисистемное расстройство, характеризующееся множеством клинических проявлений. Встречается патология у 1:12000-1:15000 новорождённых, которые в большинстве случаев рождаются преждевременно. Как правило, пациенты с данной аномалией небольшого роста, с короткими конечностями, имеют типичные черты лица: небольшой лоб, миндалевидной формы глаза, недоразвитую верхнюю челюсть, тонкую верхнюю губу и опущенные углы рта. С самого рождения наблюдается гиперфагия (неконтролируемое потребление пищи) и в результате – ожирение, тяжелая мышечная гипотония. Также характерны гипогонадизм (синдром, сопровождающийся недостаточностью функций половых желез и нарушением синтеза половых гормонов) с недостаточным ростом во время полового созревания, нарушения терморегуляции и дневная сонливость.

Синдром Прадера – Вилли рассматривается как многоэтапное расстройство, характеризующееся тремя различными фазами:

  • Первая, “гипотоническая фаза”, характеризуется разной степенью выраженности гипотонии во время неонатального периода и раннего младенчества, слабым криком, гипотермией, гипогенитализмом и слабым рефлексом сосания. В течение первого года дети с PWS дружелюбные, спокойные и ласковые.
  • “Гиперфагическая фаза” обычно начинается в 1-2 года, характеризуется повышенным аппетитом, ранним началом детского ожирения, физической бездеятельностью, сниженной болевой чувствительностью, нарушенной терморегуляцией, психомоторной отсталостью, трудностью сочетанной речи и умственными нарушениями. Одновременно с изменением структуры питания меняется и поведение детей – оно становится социально неадекватным и неправильно эмоционально окрашенным (например, немотивированные вспышки гнева), появляются упрямство, лабильность настроения, импульсивность, беспокойство и обсессивно-компульсивные симптомы.
  • Третья фаза – “подростковый возраст и взрослая жизнь”. На этом этапе преобладают проблемы со здоровьем, связанные с ожирением (например, сколиоз, гипертония, гиперхолестеринемия, остеопороз и т.д.). Около 10% подростков и взрослых имеют серьезные психиатрические проблемы. Примечательно, что психотические эпизоды у пациентов с PWS имеют много общих черт, включая острое начало, полиморфную и колеблющуюся симптоматику с тревогами, агитацией, аномальными верованиями и слуховыми галлюцинациями. Эти эпизоды классифицируются как острый циклоидный психоз.

Синдром Ангельмана (AS) встречается примерно у 1:10000-30000 новорождённых, и с первых лет жизни наблюдается задержка умственного и неврологического развития. Способность к невербальному общению сохранена, больные понимают больше, чем способны выразить.
К типичным чертам при данной патологии относятся брахицефалия (короткоголовость), микроцефалия (недоразвитость черепа, маленькая голова), большой рот с широко расставленными зубами, нижнечелюстной прогнатизм (выпячивание нижней челюсти, затрагивающее более низкую треть лица), глубокие и голубые глаза и гипопигментация, практически постоянная улыбка. “Типичное лицо” становится очевидным в возрасте от одного года до четырех лет, и с увеличением возраста происходит огрубление и усиление характерных черт. У пациентов с AS наблюдается гипотония с гипертонией конечностей и высокий риск развития сколиоза. Все пациенты имеют умственную отсталость с различными речевыми расстройствами. С первых лет жизни отмечаются различные неврологические нарушения (например, дрожание уголков рта, выталкивание языка, немотивированное хлопанье руками, тики). У 80% детей в возрасте от 1 мес. до 5 лет встречаются эпилептические припадки. Их трудно контролировать, и они могут быть разнообразными, начиная от атипичного отсутствия судорог, тонико-клонических припадков, миоклонических приступов и тонических приступов до эпилептического статуса. Модели ЭЭГ, наблюдаемые у пациентов с синдромом Ангельмана, очень характерны и наблюдаются у пациентов с/без судорог и могут играть важную диагностическую роль в соответствующем клиническом контексте. Уже через 10 недель после рождения могут наблюдаться приступы легко спровоцированного продолжительного смеха. Дети, как правило, гиперактивны, имеют пониженную способность концентрировать внимание и различные нарушения сна. С возрастом походка становится медленная, атаксическая и жесткая с характерным положением поднятых рук с изгибами запястий и локтей (дерганная походка марионетки). Характерны нарушения координации, хаотичные движения рук и ног. Люди с AS плохо переносят душные помещения и повышенную температуру. Кроме классических проявлений синдрома, существуют разнообразные вариации, связанные с различными генетическими причинами. Например, более мягкая эпилепсия отмечена у пациентов со спонтанной мутацией материнской копии, которая вызывает отсутствие преобразования в мозге копии гена UBE3A.

FISH-анализ позволяет достоверно диагностировать общеизвестные микроделеционные синдромы и является стандартным диагностическим методом при данной патологии. Исследование позволяет установить этиологию заболевания и сделать прогноз по дальнейшему его течению.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики микроделеций.

Когда назначается исследование?

  • Пренатальная диагностика при подозрении на наличие отклонений в развитии плода.
  • Постнатальная диагностика генетической патологии у ребенка при наличии соответствующих клинических признаков.
  • При планировании последующих беременностей, если в семье есть ребенок с микроделеционным синдромом.

Что означают результаты?

Положительный результат говорит о наличии в исследуемом образце микроделеции.

Отрицательный результат указывает на отсутствие искомой микроделеции, но не может достоверно опровергать заболевание, так как синдром может быть вызван другим генетическим сбоем (например, однородительской дисомией, транслокацией родительских хромосом). В процентном соотношении вероятность этого значительно меньше, но все же возможна.

  • встречается у 1:25000- 1:10000 новорождённых;
  • с помощью обычного исследования хромосомного состава кариотипа выявить данную патологию невозможно.
  • встречается примерно у 1:10000 новорождённых;
  • с первых лет жизни наблюдается задержка умственного и неврологического развития.

Синдром Ди Джорджи:

  • встречается у 1:3000-1:20000 новорождённых, в равной доле как у мальчиков, так и у девочек;
  • характерна триада симптомов: гипоплазия тимуса и паращитовидной железы, врождённый порок сердца;
  • 5-10% – аутосомно-доминантный тип наследования.



FISH-тест часто используется совместно с другими методами молекулярной и цитогенетической диагностики.

[40-006] Беременность – Пренатальный скрининг трисомий I триместра беременности (синдром Дауна)

[16-001] Исследование кариотипа

Кто назначает исследование?

Педиатр, врач-генетик, эндокринолог, невролог.

Синдром Ангельмана ( Синдром марионетки , Синдром Петрушки , Синдром счастливой куклы )

Синдром Ангельмана – генетическое заболевание, характеризующееся наличием неврологической симптоматики, задержкой психического развития. Проявляется интеллектуальным отставанием, слабой сформированностью речи, навыков сидения и ходьбы, хаотичными движениями, гиперактивностью, симптоматической эпилепсией, беспричинным весельем и смехом, сколиозом, своеобразной походкой. Пациенты имеют особую внешность: рот крупный, зубы расположены редко, подбородок выдается вперед. Диагноз устанавливается на основании клинических данных, результатов генетического анализа. Специфическое лечение отсутствует, проводится симптоматическая терапия, оказывается психологическая и педагогическая помощь.

МКБ-10

  • Причины
  • Патогенез
  • Симптомы
  • Осложнения
  • Диагностика
  • Лечение синдрома Ангельмана
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Синдром назван по фамилии британского педиатра Г. Ангельмана. В 1965 году он первым описал симптомы заболевания и назвал его «синдромом счастливой марионетки», поскольку пациенты напоминали ему героя картины «Мальчик-марионетка». В те годы методы генетических исследований были еще не разработаны, установить причину патологии было невозможно. В 1987 году исследователи определили этиологию болезни и переименовали ее в синдром Ангельмана. Сейчас этот термин является официальным, но можно встретить синонимичные названия – «синдром марионетки», «синдром Петрушки», «синдром счастливой куклы». Распространенность составляет 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных. Заболевание выявляется после первого года жизни (иногда – к 3-7 годам), чаще болеют мальчики.

Причины

Факторы развития синдрома Ангельмана продолжают исследоваться. Генетический дефект обнаружен в 15 хромосоме материнского набора, но его характер и способ возникновения могут различаться. Иногда заболевание дебютирует в результате передачи измененной генетической информации от родителя, иногда является последствием спонтанных нарушений в геноме. Хромосомные аномалии удается определить примерно у 85-88% больных. Причиной синдрома может быть:

  • Делеция. При данном дефекте часть генетического материала теряется или инактивируется. У 70% пациентов диагностируются обширные делеции области 15q12 хромосомы, в которой локализован активатор гена.
  • Однородительская дисомия. ОРД определяется в 2-3% случаев болезни. В хромосомном наборе присутствуют две копии 15 хромосомы отца. Материнской хромосомы нет, ген также отсутствует.
  • Дефект запечатления. Суть аномалии заключается в том, что центр запечатления, регулирующий активность локуса UBЕ3A, оказывается нефункциональным, «выключенным». Ген остается структурно целым, но не выполняет своих функций. Распространенность ДЗ – 3-5%.
  • МутацияUBE3A. У 5-10% пациентов причиной болезни являются мутационные изменения гена. Они представлены инверсиями, микроделециями, транслокациями и дупликациями.

Патогенез

Основа синдрома Ангельмана – нарушение функций гена UBE3A, расположенного в пятнадцатой материнской хромосоме. Этот ген кодирует производство протеина Е6АР, который представляет собой ферментный компонент сложной реакции деградации белков. Е6АР участвует в процессе образования убиквитина – белка системы протеасом, стимулирующего протеолиз дефектных белковых молекул в нейронах головного мозга. В норме убиквитин маркирует ненужные (неактивные, нефункциональные) белки с целью инициации их уничтожения. Е6АР обеспечивает закрепление убиквитина на поверхности молекулы белка-мишени. Потом протеасомы расщепляют его на пептидные остатки и на аминокислоты. При синдроме Ангельмана убиквитин не закрепляется на дефектных белках, они скапливаются в нервной ткани мозга, нарушается процесс синаптической передачи. Формируются отклонения, задержки в психическом и моторном развитии.

Симптомы

Клинически заболевание проявляется в возрасте от 6 до 12 месяцев. Постепенно нарастает задержка развития, ранее освоенные навыки сохраняются, но приобретение новых происходит медленно. Дети умеют сидеть, ползать, брать предметы и перекладывать их из руки в руку, поддерживать визуальный контакт, гулить и лепетать. Ходьба дается с трудом, нарушено чувство равновесия, наблюдаются частые падения, ушибы о мебель. Выявляется тремор и хаотичные движения конечностями, особенно руками. Речевые расстройства представлены как задержками, так и полным отсутствием экспрессивной речи. Дети либо совсем не говорят, либо используют лепет, простые слоги и слова общим объемом не более 10 единиц. Сохраняется понимание обращенной речи, стремление к общению, использование невербальных средств коммуникации: жестов, мимики, опосредованных знаков.

Основное поведенческое нарушение – гиперактивность. Дети часто веселятся и смеются без объективной причины, двигательно расторможены, неусидчивы, нецеленаправленны. У многих возникает патологическая привязанность к определенной игрушке или предмету быта, при появлении которого настроение сразу повышается, капризность и плач сменяются смехом. Концентрация внимания снижена, переключаемость быстрая и ненаправленная. Имеются трудности обучения, стойкое снижение интеллектуальных функций. Легко закрепляются стереотипии: раскачивание тела, размахивание руками. У 80% пациентов отмечается микроцефалия, недостаточный объем черепной коробки, эпилептическая активность мозга. Редко наблюдается снижение контроля движений языка, которое проявляется трудностями сосания груди или соски, последующим недостатком массы тела.

Характерные особенности внешности детей – косоглазие, сколиотическое искривление позвоночника, увеличение зубов и губ, разряжение зубного ряда, уплощение затылка, выступание вперед подбородка. Язык часто высунут, рот приоткрыт в улыбке. Развивается мышечная дистония, выраженность рефлексов сухожилий повышается, формируя специфичность моторики: пациенты ходят на прямых несгибающихся ногах, плечи приподнимают, руки сгибают в локтях. Своеобразный симптом – тяга к воде. Большинство детей чувствуют себя спокойнее в водной среде, им нравится плескаться в ванной, играть с корабликами в тазу.

Осложнения

Синдром Ангельмана – редкое малоизвестное заболевание. В связи с этим постановка диагноза и оказание медико-психолого-педагогической помощи зачастую проводятся несвоевременно, к 6-8 годам, что обуславливает низкую успешность коррекционных и лечебных мероприятий. Без физиотерапевтического лечения усугубляются нарушения опорно-двигательного аппарата – больные страдают от тяжелых форм сколиоза, самостоятельно передвигаются с трудом. Своеобразие внешности и поведения становится причиной ухудшения и без того затрудненной социальной адаптации. Все перечисленное влечет за собой утяжеление инвалидизации пациентов.

Читайте также:  Эндометриоз и гирудотерапия: особенности лечения и эффективность

Диагностика

Обследованием детей с подозрением на синдром Ангельмана занимаются врачи-неврологи, психиатры и генетики. Родители предъявляют жалобы на отсутствие речи, двигательные стереотипии, трудности формирования ходьбы и других двигательных навыков, гиперактивность. Проводится дифференциальная диагностика, в ходе которой должны быть исключены более распространенные заболевания, такие как умственная отсталость, расстройства аутистического спектра, деменции, мутизм, несимптоматические формы эпилепсии. Комплексное исследование включает следующие процедуры:

  1. Общий осмотр. На наличие синдрома часто указывают специфические черты внешности пациентов: высунутый язык, слюнотечение, крупный рот, широкие редкие зубы, выступающая вперед нижняя челюсть, плоская форма затылка. Характерен светлый оттенок кожи, глаз и волос. Походка детей напоминает движения куклы-марионетки из-за усиления сухожильных рефлексов и снижения мышечного тонуса.
  2. Осмотр психиатром. В 100% случаев синдрома Ангельмана диагностируется выраженная задержка в развитии психики, отсутствие самостоятельной речи или очень скудный словарный запас. Коммуникация осуществляется с помощью мимики, жестов, рисунков. В поведении отмечается гиперактивность, стереотипные движения руками, беспричинный смех.
  3. Неврологическое обследование. У всех пациентов определяется атаксия и тремор конечностей. 80% больных имеют постнатальную микроцефалию – окружность головы новорожденного меньше 32 см, к 12 месяцам – около 42 см. По данным ЭЭГ выявляется симптоматическая эпилепсия (высокоамплитудные разряды медленных комплексных волн), клинически возможны судорожные припадки. У некоторых детей имеется косоглазие, диффузное снижение мышечного тонуса, усиление сухожильных рефлексов, гиперкинезы.
  4. Генетическое исследование. Лабораторная диагностика нацелена на выявление мутаций и делеций в гене UBE3A. Последовательно проводится комплекс процедур, включающий флуоресцентную гибридизацию in situ, анализ мутации центра запечатления, метилирование ДНК СА/ПВС региона, диагностику делеции методом микроматричного анализа, поиск мутационных изменений в локусе UBE3A.

Лечение синдрома Ангельмана

Хромосомные нарушения, лежащие в основе синдрома, устранить невозможно. Пациентам назначается симптоматическое лечение, психолого-педагогическая коррекция, реабилитационные мероприятия. Для уменьшения частоты эпилептических припадков используются антиконвульсанты, для нормализации сна – мелатонин. Занятия лечебной физической культурой и сеансы массаж направлены на развитие мелкой моторики и скоординированной походки, устранение сколиоза. Для улучшения коммуникативных навыков детей обучают языку жестов, вовлекают в групповые занятия, организуют сеансы поведенческой терапии, позволяющей освоить правила взаимодействия в обществе.

Продолжается поиск способов эффективного лечения синдрома. Проводится тестовое применение препаратов на генетически модифицированных мышах. Результаты доказывают, что ингибиторы топоизомеразы способны активировать материнский ген UBE3A. На данном этапе выполняются контрольные исследования, определяется безопасность и риски терапии, но информации пока недостаточно для перенесения экспериментов на группы людей.

Прогноз и профилактика

Выраженность симптомов синдрома Ангельмана может сильно различаться. Пациенты с легкими формами болезни имеют благоприятный прогноз: их речь становится более развернутой, улучшаются навыки самоконтроля при некоторых нарушениях двигательной сферы. При любой степени тяжести раннее начало и регулярное проведение медико-психологической помощи повышает качество жизни больных. Профилактика сводится к генетическому обследованию пар, в семьях которых есть ребенок с данным синдромом. Характер хромосомного дефекта (спорадический или наследственный) позволяет определить риск рождения второго больного ребенка.

Синдром Ангельмана: патогенез, тип наследования, симптомы, фото детей, лечение

Синдром Ангельмана (ранее известный как «синдром счастливой марионетки») включает судорожные движения, беспричинный смех и задержку умственного развития различной, чаще всего серьезной умственной отсталости (Angelman 1965; Horsier и Oliver 2006). Частота в популяции составляет около 1 на 12000 живых новорожденных, с соотношением мужчин и женщин 1:1 (Steffenburg et al., 1996). Исчерпывающее описание синдрома Ангельмана в настоящее время находится в печати (Dan, 2008).

а) Патогенез. Синдром Ангельмана в большинстве случаев вызван делецией 15q11.2-12 хромосомы, сходной, но не идентичной выявляемой у детей с синдромом Прадера-Вилли (Magenis et al., 1987, Knoll et al., 1989) и наследуется по материнской линии (Knoll et al., 1989). Делеция включает ген бета-3-субъединицы ГАМК-рецептора (Saitoh et al., 1994). Среди 60-75% пациентов отмечаются делении или перестройки длинного плеча 15-й хромосомы, делеция всегда располагается на материнской хромосоме.

В небольшом количестве случаев выявляется дисомия отцовской 15-й хромосомы (Malcolm et al., 1991, Prasad и Wagstaff, 1997). Однако не менее чем у 15% пациентов выявляются нормальные хромосомы и отсутствуют признаки дисомии. В некоторых случаях такого рода возможно повторное рождение больных детей среди родственников (Clayton-Smith, 1992). Такие случаи могут быть связаны с доминантной мутацией гена UBE3A (Kishino et al., 1997) на 15q11-13 хромосоме, приводящей к возникновению фенотипа Ангельмана только при передаче по женской линии (Wagstaff et al., 1993).

Различия клинических проявлений зависят от происхождения генетического дефекта (Lossie et al., 2001). Вызванные делециями формы, обычно имеют более выраженный характер, чем формы, вызванные единичной мутацией гена или другими генетическими дефектами. Большинство случаев заболевания носит изолированный характер, но зарегистрированы и семейные случаи.

б) Диагностика. Диагноз подтверждается в случае, если клинический фенотип соответствует положительному FISH-тесту. У младенцев (van Lierde et al., 1990, Yamada и Volpe, 1990) даже при использовании предложенных критериев диагноз зачастую затруднен (Williams et al., 1995). Весьма вероятным диагноз представляется при сочетании задержки умственного развития с проявлениями аутизма, жизнерадостным поведением, атаксией и эпилептическими приступами (часто «минимально» выраженными).

На основании апраксической походки, стереотипиях движений рук и (в некоторых случаях) гипервентиляции возможна ошибочная постановка диагноза синдрома Ретта у девочек. Тем не менее, при раннем (до года) начале припадков, жизнерадостном настроении и дисморфизме вероятность неверной диагностики можно исключить.

Типичные изменения на ЭЭГ двух детей различного возраста (верхний рисунок —семь лет, нижний рисунок — два года), страдающих синдромом Ангельмана.
Следует обратить внимание на калибровку. В обоих случаях отмечается повышенная ритмичная тета-активность, чередующаяся с эпизодами медленного ритма, в частности, в области передней половины двух полушарий.
На верхнем рисунке эпизоды активности с частотой 3-4/с, чередующиеся со слабовыраженными острыми волнами, отмечаются в задней трети головы в случае, когда помощник закрывает пациенту глаза.
S — закрыты, F on Е — «пальцы закрывают глаза», Е/О — глаза открыты.

в) Клинические проявления. Клинические проявления включают серьезную умственную отсталость с тяжелым нарушением речи, атаксию и заметные спастические нарушения движений верхних конечностей, а иногда и туловища; данные двигательные нарушения являются особым типом миоклонуса (Guerrini et al., 1996; Beckung et al., 2004). Немотивированные приступы смеха являются характерным, но не основным проявлением, в то время как жизнерадостное настроение является постоянным признаком (Williams и Frias, 1982).

У 86% больных детей отмечаются приступы, которые часто имеют повторный характер, но длятся недолго и чаще всего являются не тонико-клоническими припадками, а атипичными абсансами или тоническими или атоническими припадками (Dorries et al., 1988; Viani et al., 1995; Laan et al., 1997). На ЭЭГ часто встречаются характерные изменения в виде эпизодов медленных (3 Гц) волн, особенно в задних отделах, часто зазубренных и в отдельных случаях связанных с истинными пиками (Boyd et al, 1988).

На КТ и МРТ каких-либо специфичных изменений не выявляется, но возможно наличие небольшого расширения желудочков и/или околомозгового пространства (Dorries et al., 1988).

Способность к передвижению появляется поздно, часто после 5-6 лет; походка имеет аномальный характер с широко расставленными ногами и атаксическими и апраксическими признаками (Sugimoto et al., 1992).

Дисморфический синдром характеризуется умеренной выраженностью и может быть незаметен в детском возрасте. Прогнатизм обычно развивается только в возрасте нескольких лет.

Большинство случаев заболевания носит изолированный характер, но зарегистрированы и семейные случаи.

Только недавно были опубликованы результаты исследований, подтверждающих мнение о специфическом поведенческом фенотипе данного синдрома, и еще слишком рано делать предположения в данном направлении. Результаты одного из исследований взрослых и молодых пациентов, страдающих синдромом Ангельмана (Clayton-Smith, 1993), свидетельствуют о том, что гиперактивность, часто наиболее выраженная в раннем детском возрасте, в позднем детском возрасте обычно сменяется более контролируемым поведением.

Результаты большинства исследований в настоящее время позволяют предположить, что мутизм может быть постоянным проявлением, но некоторые пациенты могут освоить язык жестов. В одном из центров наблюдался мальчик с сочетанием синдрома Ангельмана и аутизма. У многих детей с синдромом Ангельмана отмечаются заметные аутистические проявления, такие как упрямство, настаивание на одном и том же и увлеченность водой, и в то же время они кажутся счастливыми и общительными, так как им нравится контактировать с другими людьми. Тем не менее, контакт осуществим лишь при выполнении их собственных условий.

г) Исход. Прогноз неблагоприятный, отмечается серьезная умственная отсталость. Овладение коммуникативным языком невозможно (Beckung et al., 2004).

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.12.2018

Акромегалия, симптомы и лечение

Название этого заболевания имеет древнегреческое происхождение. Корень «акрос» переводится как конечность, а «мегас» — большой. Акромегалия, известная человечеству еще со времен античности, характеризуется увеличением стоп и кистей, укрупнением черт лица.

Причины, почему так происходит, тоже известны: болезнь провоцирует аденома гипофиза, продуцирующая избыточную секрецию гормона роста, а также не гипофизарные опухоли, вырабатывающие фактор, высвобождающий этот гормон.

В нижегородской клинике «Альфа-Центр Здоровья» болезнь может быть диагностирована в ходе обследования у врача-эндокринолога. Иногда при наличии характерных симптомов ее выявляют во время прохождения комплексной программы «Жизнь без головной боли»: болевой синдром при акромегалии — не редкость.

Причины

Это тяжелое нейроэндокринное заболевание вызвано гиперпродукцией соматотропина, или гормона роста. Нередко первопричиной патологического процесса выступает доброкачественное новообразование, изолированно продуцирующее соматотропный гормон. Спровоцировать появление опухоли могут регулярные черепно-мозговые травмы, хронический синусит и опухоль гипоталамуса. Известны случаи генетического наследования заболевания. Нередко при акромегалии опухоль увеличивает продукцию не только соматотропного гормона, но и пролактина.

Подавляющее большинство известных случаев заболевания связаны с аденомой гипофиза или секрецией соматотропина. Но также были зарегистрированы данные о развитии акромегалии под воздействием эктопической секреции гормона, который высвобождает гормон роста, а тот уже отвечает за гиперплазию гипофиза.

Симптомы

Распространенность акромегалии в европейских странах оценивается примерно как один случай из 100-250 тысяч. Согласно данным медицинской отчетности, наиболее часто диагноз ставят пациентам средней возрастной группы. Среди женщин и мужчин старше 40 лет распространенность акромегалии примерно одинакова. Из-за того, что она развивается постепенно и прогрессирует медленно, болезнь чаще всего обнаруживают на 4-10-й год после начала развития.

Активная выработка гормона роста приводит к усиленной выработке соматомединов: так называются факторы роста, среди которых важнейшую роль играет соматомедин С, или инсулиновый фактор роста. Он продуцируется в печени. Помимо этого, акромегалия сопровождается продукцией ростовых факторов различных органов — хрящевых, костных и прочих. Иногда, если заболевание началось в подростковом периоде, возможно удлинение костей скелета. Этот клинический синдром при акромегалии называется гигантизмом.

Для больных с акромегалией характерно грубое изменение внешности. У них укрупняются:

  • язык;
  • губы;
  • надбровные дуги;
  • нос.

Наблюдается патологическая складчатость и утолщение кожи. Развивается диастема — увеличивается щель между зубами. Нередок прогнатизм — один из типов профилировки лица, предполагающий выступание нижней челюсти вперед. Кисти и стопы увеличиваются в размерах.

Голос при акромегалии грубеет. Это происходит вследствие утолщения голосовых связок. Другой причиной изменения голоса выступает расширение параназальных полостей.

От пациентов с акромегалией могут поступать жалобы на боли в позвоночнике и суставах. Они могут быть вызваны развитием артропатии и их дестабилизацией. В области естественных складок наблюдается гиперпигментация кожи, ворсинчато-бородавчатые разрастания, а у женщин возможен усиленный рост волос на теле по мужскому типу — синдром, называемый также гирсутизмом.

Акромегалия нередко сопровождается увеличением щитовидной железы и возникновением узловых образований. У пациента могут развиваться и другие заболевания эндокринной системы — например, устойчивый к инсулинотерапии сахарный диабет. Большую опасность представляют сердечно-сосудистые патологии, вызванные акромегалией — повышенное артериальное давление, кардиомегалия, микрокардиодистрофия. Последняя характеризуется тем, что может стать причиной коронарной недостаточности и, как следствие — летального исхода.

Поражение дыхательной системы при акромегалии проявляется обструктивным ночным апноэ. Синдром связан с патологическим увеличением в размерах надгортанника и языка. Также у пациента с акромегалией повышается частота рестриктивных легочных заболеваний, которые связаны с изменениями позвоночника (кифосколиозом). Возможно снижение чувствительности пальцев рук. Симптом объясняется сдавлением нерва из-за изменения мягких тканей в области запястья. Характерны для акромегалии и признаки общего недомогания — снижение трудоспособности, беспричинная слабость и утомляемость.

По мере того, как опухоль увеличивается в размерах, она оказывает давление на здоровые клетки гипофиза. Следствием этого выступает нарушение нормального функционирования органа. В этом случае акромегалия — причина нарушений репродуктивной и половой функции, что проявляется:

  • нарушением менструального цикла и женским бесплодием;
  • снижением потенции и либидо у мужчин;
  • различными неврологическими симптомами;
  • появлением головных болей, слабо купируемых анальгетиками, иногда — одновременно с появлением светобоязни и слезотечения.

Осложнения

Акромегалия по мере прогрессирования может стать причиной повышенного артериального давления и развития артериальной гипертензии. Распространены осложнения заболевания в виде кардиомиопатии (увеличении сердечной мышцы в размерах) и других расстройств сердечно-сосудистой системы. У пациентов с акромегалией нередок сахарный диабет, остеоартрит, патологии щитовидной железы.

Среди других возможных осложнений:

  • полипы толстого кишечника;
  • потеря или ухудшение зрения;
  • сдавление спинного мозга;
  • гипопитуитаризм — сниженная секреция гормонов гипофиза.

У пациентов с акромегалией часто развивается синдром ночного апноэ — состояния, при котором дыхание во время сна на короткий промежуток останавливается. Для женщин повышается риск развития доброкачественной опухоли матки — фибромиомы. При раннем начале лечения акромегалии степень тяжести или вероятность возникновения всех этих осложнений снижается.

Читайте также:  Момордика композитум (momordica compositum) инструкция по применению

Опасность болезни

Если акромегалию не начать лечить вовремя, она приводит к развитию тяжелых осложнений и летальному исходу. Примерно половина больных умирает в возрасте младше 50 лет. При этом подавляющее количество смертей при акромегалии (60%) связано с сердечно-сосудистыми осложнениями. Еще четверть составляют легочно-респираторные осложнения и 15% — развитие онкологических процессов, чаще всего пищеварительной системы.

Опасность акромегалии еще и в том, что она часто остается нераспознанной. Редкость этого заболевания, а также постепенное развитие изменений внешности на протяжении длительного периода не вызывают у больного подозрений. Запоздалая диагностика и лечение акромегалии увеличивает риск развития осложнений. При своевременном обращении к врачу, напротив, удается в значительной степени уменьшить внешние проявления патологии и побочные эффекты.

Стадии

Выделяют 4 стадии акромегалии:

  • преакромегалию;
  • гипертрофическую;
  • опухолевую;
  • кахектическую.

Первая стадия диагностируется чрезвычайно редко из-за слабой выраженности характерных для акромегалии симптомов.

На гипертрофической стадии акромегалию можно распознать по увеличению отдельных органов, изменению очертаний лица и выступанию нижней челюсти. Характерным на этом этапе является огрубение голоса, рост массы тела, нарушения зрения. Нередки случаи повышенной потливости из-за того, что потовые железы также увеличиваются в размерах. Общая слабость и головные боли также входят в клиническую картину гипертрофической акромегалии.

На опухолевой стадии у больного развивается повышенное внутричерепное давление. Следствием этого могут стать уже выраженные головные боли, снижение слуха и зрения. Опухолевая стадия акромегалии часто сопровождается мышечной атрофией и слабостью.

Исходом болезни считается кахектическая стадия. Это полное истощение, которое развивается при отсутствии терапии.

Диагностика

Для диагностики акромегалии пациенту назначают оральный тест на толерантность к глюкозе. Подтверждением диагноза служит биохимически повышенная концентрация соматотропного гормона в сыворотке крови. Также врач учитывает при диагностике акромегалии уровень инсулиноподобного фактора роста.

Чтобы оценить объем и уровень распространения опухоли, обычно достаточно визуализирующих исследований. Клинические последствия акромегалии определяются посредством снятия эхокардиографии и анализа приступов апноэ во время сна.

Лечение

Лечение акромегалии включает оперативное вмешательство, лучевую терапию и медикаментозное подавление секреции гормона роста.

Аблативная терапия показана в большинстве случаев. Подход разнится в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, но чаще всего применяется транссфеноидальная резекция из-за минимальной травматичности. Ее назначают, если уровень гормонов гипофиза, который фиксируется после нагрузки глюкозой, достигает нормальных значений.

Облучение опухоли проводят током сверхвысокого напряжения. В некоторых случаях лучевую терапию и оперативное вмешательство сочетают.

Медикаментозная терапия проводится, если операция и лучевая терапия противопоказаны. Врач назначает лекарственные препараты, эффективно подавляющие секрецию гормона роста. Чаще всего используются аналоги соматостатина или бромкриптин мезилат.

Подавляющее большинство пациентов после курса терапии демонстрируют улучшение. Акромегалию удается взять под контроль, вследствие чего продолжительность жизни пациента достигает среднего по популяции значения. Тем не менее, даже при высоком уровне гормонального контроля и своевременном лечении некоторые негативные последствия болезни, включая изменения качества жизни, регулярно возникающие боли в суставах, остаются.

Диагностика и лечение акромегалии в Самаре

«Альфа-Центр Здоровья» настоятельно рекомендует посетить врача-эндокринолога при обнаружении симптомов заболевания. Без проведения лабораторных исследований точная диагностика невозможна. Наша клиника в Самаре обеспечена всем необходимым, чтобы оперативно провести обследование и начать лечение. Обращайтесь, всегда рады помочь.

Клиника лечения синдрома Ангельмана в Шибе

Клиника лечения синдрома Ангельмана в Шибе присоединилась к международной сети клиник, аккредитованных ASF

В декабре 2018 года клиника лечения синдрома Ангельмана в Медицинском центре Шиба стала первым учреждением за пределами Северной Америки, присоединившимся к глобальной сети клиник, сертифицированных ASF (Фонд по изучению синдрома Ангельмана). Клиника находится в детской больнице им. Эдмонда и Лили Сафра, которая представляет собой комплексный педиатрический центр на территории обширного медицинского кампуса Тель Ха-Шомер, а ASF базируется в Чикаго, штат Иллинойс.

  • Поделиться Facebook
  • Поделиться Twitter
  • Share on WhatsApp
  • Поделиться LinkedIn
  • Поделиться Vk
  • Поделиться по почте

Эта выдающаяся клиника была основана всего лишь семь лет назад доктором Гали Хаймер, детским неврологом. С тех пор она превратилась в четвертое по величине медицинское учреждение в мире, занимающееся лечением синдрома Ангельмана. В настоящее время в Израиле диагностировано 100 случаев данного заболевания. Медицинская бригада доктора Хаймер предоставляет лечение 85 из них. Пациенты со всей страны приезжают сюда для того, чтобы за один день получить все необходимые консультации и рекомендации.

Синдром Ангельмана – это комплексное неврологическое расстройство, обусловленное генетической аномалией, которое встречается примерно у одного из 15 тысяч новорожденных. У большинства людей, страдающих этой болезнью, имеется ряд физических и психических нарушений, и они не могут говорить. Синдром Ангельмана поражает все группы населения и не связан с этнической, расовой, географической или гендерной принадлежностью.

По статистике, в Израиле (с населением 9 миллионов человек) должно быть, по крайней мере, 400 пациентов с синдромом Ангельмана. Доктор Хаймер объясняет: “У нас нет 400 пациентов, потому что на момент рождения многих из них надлежащее диагностическое тестирование не проводилось. Большинство относительно пожилых недиагностированных пациентов пребывают, по всей видимости, в лечебных учреждениях и считаются умственно отсталыми”.

Как правило, прием пациентов в клинике лечения синдрома Ангельмана в Шибе проводится один раз в месяц, и доктор Хаймер беседует с каждым, по крайней мере, в течение одного часа. С доктором Хаймер работают пять специалистов – эндокринолог, ортопед, диетолог, психиатр и специалист по подростковой медицине.

“Мы практикуем холистический подход, поэтому семьям не нужно возвращаться в клинику по нескольку раз. Ведь это может быть очень непросто, особенно для людей, которые живут далеко, – говорит доктор Хаймер. – Дополнительным преимуществом клиники является богатый опыт наших врачей в терапии синдрома Ангельмана. Обслуживая большое количество пациентов, мы совершенствуем свои навыки и обращаем внимание на самые мелкие нюансы в лечении болезни”.

Врачи клиники помогают пациентам справляться со многими серьезными нарушениями, вызываемыми синдромом Ангельмана, такими как судорожные припадки и проблемы с пищеварением. Кроме того, они занимаются решением и более “тривиальных” проблем, таких как нарушения сна, дисфункциональное поведение, запоры и слюнотечение.

Прогрессивные методы терапии в израильской клинике лечения синдрома Ангельмана не только приносят пользу пациентам, но также позволяют Шибе проводить международные клинические испытания и разрабатывать новые способы лечения. Одним из таких исследований является испытание препарата OV101 (габоксадол) для лечения синдрома Ангельмана, которое проводится компанией Ovid. Габоксадол можно принимать в виде таблеток или порошка.

Испытания 2 фазы, называемые также испытания STARS, продемонстрировали, что OV101 улучшил поведенческие реакции, двигательную функцию и сон у подростков и у взрослых с синдромом Ангельмана. В STARS приняли участие 78 пациентов, десять из них прибыли из Израиля. На сегодняшний день проводятся испытания 3 фазы, и Ovid планирует подать в FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) заявку на регистрацию нового препарата для лечения синдрома Ангельмана.

Ежегодная конференция Фонда по изучению синдрома Ангельмана будет проходить 5 декабря в Медицинском центре Шиба, где генеральный директор компании Ovid Джереми Левин предоставит подробную информацию о препарате.

“Я надеюсь, что OV101 будет включен в израильскую корзину услуг здравоохранения, так как данный препарат значительно облегчает многие симптомы заболевания и улучшает качество жизни как пациентов, так и их семей, – сообщила доктор Хаймер. – На сегодняшний день у пациентов с синдромом Ангельмана есть надежда. Существуют хорошие перспективы в лечении данного заболевания. Еще пять лет назад ситуация была совершенно иной”.

Запросить консультацию

Хотите проконсультироваться со специалистом о вашем заболевании или о медицинских услугах нашего центра? Персонал Департамента медицинского туризма Шибы с радостью окажет вам всю необходимую помощь.

Чтобы продолжить, нажмите на нужную кнопку.

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС) также известен как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Синдром объединяет заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов метаболического пути синтеза стероидов.

Заболевание вызвано наследственным дефицитом ферментов, которые локализованы в коре надпочечников. Гормоны коры надпочечников включают минералокортикоиды (альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и половые стероиды (тестостерон и эстроген). Синдром возникает, когда дефицит фермента приводит к снижению надпочечникового синтеза глюкокортикоидов. Происходит снижение ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на гипофиз, поэтому синтез и секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается по механизму отрицательной обратной связи. АКТГ стимулирует увеличение размеров надпочечников и выработку ими промежуточных субстратов. Включаясь в другие пути синтеза, метаболиты вызывают повышение уровней других гормонов коры надпочечников — минералокортикоидов или андрогенов. Измененные уровни минералокортикоидов и половых гормонов приводят к аномалиям электролитного соотношения, проблемам с дифференциацией пола и другим признакам, и симптомам, в зависимости от дефицита фермента и его степени.

Частота встречаемости заболевания от 1:5000 до 1:67000.

Характеристика заболевания

ВГКН является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. АГС включен в программу «Национальные приоритетные проекты» и введен в неонатальный скрининг. АГС в стертой (неклассической) форме является одной из причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности).

95% всех случаев ВДКН связаны с дефектом фермента 21-гидроксилазы. Остальные формы заболевания обусловлены недостаточностью ферментов:

  • 17α-гидроксилазы (P450c17) с недостаточностью 17,20-лиазы или без нее (синдром Биглиери);
  • 11β-гидроксилазы (P450c11): классическая и неклассическая форма;
  • 3β-дегидрогеназы;
  • 18-гидроксилазы (недостаточность альдостеронсинтетазы, дефицит P450c11);
  • недостаточность ароматазы (P450aroma);
  • 20, 22-десмолазы (синдром Прадера);
  • P450-оксидоредуктазы (P450or)

Дефект 21-гидроксилазы: классификация и клинические проявления

Ген CYP21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более пятидесяти мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60 %.

Патогенетической сущностью синдрома является нарушение процесса перехода 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол (рис 1). Развивается гормональная дисфункция, которая сводится к снижению синтеза кортизола альдостерона и избыточному накоплению предшественников кортизола. Избыток прегненолона, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона конвертируется в надпочечениковые андрогены.

Рис.1. Недостаточность 21-гидроксилазы. Штриховкой выделены стероиды, синтез которых заблокирован.

Так происходит угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других, вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза.

Существуют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

  • дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
  • простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
  • неклассическая форма (постпубертатная).

В зависимости от типа нарушения гена 21-гидроксилазы (положение мутации, количество мутации, зиготность), наблюдаются потери активности фермента разной степени. Отсюда разнообразие клинических картин при ВДКН. Формы заболевания можно разделить по тяжести течения: сольтеряющая — тяжелая, простая вирильная — средняя, неклассическая — легкая.

Симптомы недостаточности 21-гидроксилазы

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома, наружные половые органы у девочек сформированы по гетеросексуальному типу — гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2–4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. В пубертатном периоде у девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

Неклассическая форма адреногенитального синдрома характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла (первый цикл может запаздывать или начаться раньше времени). В позднем возрасте при небольших дефектах гена на адреногенитальный синдром может указывать наличие бесплодия в анамнезе. Менструальный цикл может быть нерегулярным и иметь тенденцию к задержке. Невынашивание беременности при адреногенитальном синдроме встречается у четверти женщин с дефектным геном.

Для диагностики необходимо выполнить генетический анализ. Генетическое исследование гена 21 гидроксилазы и поиск основных мутаций в нем часто применяется в качестве метода подтверждающей диагностики, когда есть клинические проявления заболевания и врач предполагает ВДКН.

Проведение молекулярно-генетического анализа рекомендовано в первую очередь:

  • женщинам с диагнозом «замершая эмбриональная беременность»;
  • женщинам с привычным невынашиванием беременности;
  • женщинам с диагнозом СПКЯ неустановленной этиологии;
  • девушкам пубертатного возраста с проявлениями неклассической формы ВДКН: олигоменореей, гирсутизмом, акне и интерсексуальным типом телосложения;
  • девочкам младшего возраста с вирилизацией наружных гениталий для дифференциальной диагностики ВДКН с идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий;
  • детям младшего возраста (2–4 года) с признаками преждевременного полового созревания по мужскому типу для дифференциальной диагностики вирильной формы ВДКН с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания и андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.

Выявление мутаций в гене позволяют определять форму заболевания, прогнозировать его течение, а также определять вероятность рождения больного ребенка, возможности проведения пренатальной диагностики и лечения.

Ссылка на основную публикацию